人类细胞中发现的新信号系统

时间:2021-06-22 05:50       来源: 未知

人细胞在其表面具有多种受体,许多分子和治疗药物可以与之结合,从而激活细胞内的信号以调节不同的生理功能。GPCR是人类细胞上最大(也是非常重要)的受体家族。

人类细胞中发现的新信号系统

所有批准的药物中有三分之一以一种或另一种方式靶向GPCR。但是,对于大约三分之一的GPCR,科学界并不知道哪些分子(或称为配体)与受体结合并激活信号。

现在,哥本哈根大学的研究人员与北卡罗来纳大学教堂山分校和托马斯·杰斐逊大学的合作者一起发现了新的信号系统:五个由17种肽配体激活的GPCR。因此,这项新研究发表在Cell上,因此将已知的肽-GPCR网络从348个相互作用扩展到415个相互作用,或总数增加了19%。

研究人员可以将整个职业生涯用于研究一种GPCR信号系统,因为它们的治疗潜力巨大,如针对它们的大量医疗药物所示。在这项研究中,我们确定了五个新的此类系统。换句话说,这并非每天都会发生,可能会对药物开发产生重大影响。”

研究人员希望找到能起信号分子作用的肽,因为它们代表了与GPCR结合的所有已知配体的71%,并且在临床试验中受到越来越多的测试。简而言之,肽是寻找新信号分子的良好起点。

从细胞中的所有蛋白质(所谓的蛋白质组)中鉴定出潜在的肽配体,该蛋白质组由大约20,000种蛋白质组成。研究人员专注于从细胞分泌的那些,因为需要分泌起信号分子作用的肽。然后,他们将所有具有以前已知功能的功能过滤掉。

在该研究项目中,他们随后使用机器学习来预测哪些潜在的肽可能是GPCR的配体。该计算考虑了来自300多个物种的基因组,并试图回答该肽在何种程度上“进化上保守”或具有与该物种中的肽相同的特征。

“通过将计算药物设计与药理学,机器学习和基因组学相结合,我们使用了一种真正的协作方法来识别人类生物学的这些新方面。如果不是出于跨学科性质,我们将无法识别出这么多对我们的方法”,DavidE.Gloriam说。

高翻译潜力

研究人员选择了218种潜在的配体,并使用三种不同的前沿技术针对21种受体进行筛选,以捕获不同的受体反应:细胞内部的物理质量分布,细胞内受体的内在化和募集称为β-arrestin的蛋白质。研究人员使用了三种技术,因为仅使用一种可能会错过一些使用其他途径的信号。没有与汉斯·布劳纳-奥斯本教授的合作,这项工作是不可能的。

这个全面的实验过程花费了3年的实验室工作,最后,研究人员确定了5个GPCR与27个肽配体配对。鉴定出的肽配体的起源基因以前与许多疾病有关,包括遗传,神经系统和赘生性疾病。

这向研究人员表明,已鉴定的信号系统具有很高的翻译潜力,可作为治疗靶标。他们现在将继续进行研究,以研究五个信号系统中每个信号系统如何工作并可能影响人体生理。

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